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马雄教授: 自身免疫性肝病的最新进展

2021-05-01 16:21betway体育下载 人已围观

简介自身免疫性肝炎上海交通大学医学院附属仁济医院消化科副主任马雄教授作了题为自身免疫性肝病的最新进展的精彩报告。以下是文字记录。 自身免疫性肝炎(AIH)是一种由针对肝细胞的自身免疫反应...

  上海交通大学医学院附属仁济医院消化科副主任马雄教授作了题为“自身免疫性肝病的最新进展”的精彩报告。以下是文字记录。

  自身免疫性肝炎(AIH)是一种由针对肝细胞的自身免疫反应所介导的肝脏实质炎症,以血清自身抗体阳性、高免疫球蛋白G和/或γ-球蛋白血症、肝组织学上存在界面性肝炎为特点,其发病机制主要可归结为机体对自身组织蛋白失去耐受产生自身抗体及/或自身致敏淋巴细胞,攻击自身靶抗原细胞和组织,发生病理改变和功能障碍。马雄团队近来在AIH领域的研究发现:

  1)以Veillonella. dispar为代表的肠道菌群紊乱影响AIH疾病活动度,参与肝内炎症发生发展;

  2)组织定居性CD8+记忆T细胞在AIH中高表达,可能参与疾病进程。目前,由仁济医院牵头的一项有关AIH全基因组关联分析的多中心研究正在进行中,该研究截至今日共入组病例数1717例,其中1622例AIH病例连同6838例正常对照已完成Illumina GSA芯片扫描,疾病组989例和对照组5064例作为第一阶段的筛选,两组剩余的633例和1774例则作为第二阶段的验证,相信不日便能为我国AIH的遗传学研究带来新的突破。

  在AIH流行病学方面,国外研究显示自1997年至2015年,AIH发病率由每年1.27/10万人翻倍至2.56/10万人,10年累计全因死亡率为31.9%(27.6-36.5),10年累计肝病相关死亡率(包括肝细胞癌)为10.5%。仁济医院AIH队列的临床研究显示,AIH的高发年龄段为55岁左右,约比国外低10岁,同时,20岁这一年龄段为AIH发病的小高峰,此外,男女比为1:5。

  2019年AASLD颁布的AIH指南提出AIH的诊断须符合本病特点的肝组织学检查结果支持,并符合以下特征:1)血清转氨酶水平升高;2)血清IgG水平升高和/或一种或多种自身抗体阳性;3)排除其他可导致慢性肝炎的病因,如病毒性、遗传性、代谢性、胆汁淤积性以及药物可能诱发类似AIH的疾病。

  AIH的初始血清学检测应包括:1)成人:ANA和SMA;2)儿童:ANA、SMA和抗LKM1;3)如有必要,考虑额外的自身抗体检测以确保诊断.启动治疗前,不典型或疑难病例应请有经验的肝病中心审核或直接转诊。

  AIH的临床诊断流程图如下:在AIH治疗方面,对于未经治疗的AIH儿童和成人患者,若非肝硬化或急性重症者,AASLD建议将布地奈德联合硫唑嘌呤,或泼尼松(龙)联合硫唑嘌呤作为初始一线治疗方案,而对于伴有肝硬化的儿童和成人AIH患者或急性重症AIH者,AASLD不建议使用布地奈德。对于一线药物治疗失败、不完全应答或不耐受的AIH儿童或成人患者,AASLD建议使用吗替麦考酚酯(MMF)或他克莫司达到并维持生化缓解,基于易用性和副作用,指南建议在AIH患者中使用MMF优先于他克莫司作为二线临床用药。

  AIH具体治疗方案总结如下:若一线药物和二线药物均不奏效或耐受,AIH三线药物选择参考如下:AIH的临床表现多样,大多数AIH患者其病隐匿,一般表现为慢性肝病,约25%的AIH患者表现为急性发作,甚至可进展至急性肝功能衰竭。AIH特征性肝组织学表现包括界面性肝炎、淋巴浆细胞浸润、肝细胞玫瑰花环样改变、淋巴细胞穿入现象和小叶中央坏死等。

  对于不同临床表现的AIH,其激素治疗指征和肝移植术时机选择参考如下:在AIH的停药与复发方面,少数患者可以停药并实现AIH长期缓解,血清转氨酶和IgG水平持续正常2年以上者可考虑停药。需要注意的是,停药前的肝组织活检对排除可疑炎症和减少复发率很有价值,但在成年患者中并非强制性。患者在停止治疗后的最初12个月应进行密切监测,之后每年进行一次实验室检查。若患者出现复发,则需立即重新启动治疗,直至生化缓解,之后过渡到长期维持治疗。

  马雄教授指出,AIH的治疗终点也可仿效乙肝治愈三阶段的说法,“铜牌”为生化缓解,“银牌”为组织学缓解,直至成功“摘金”达临床治愈。

  最后,马雄教授对AIH目前未被满足的临床需求和未来研究方向进行了简要阐述,首先是要继续完善简单特异的AIH诊断标准,在诊断时鉴别高危患者的新型生物标志物,更好反映肝组织学应答的临床试验替代终点;其次,需对无应答/部分应答患者的二线治疗方案进行优化,开发生物制剂的应用;最后,肝移植术后复发的处理亦不容忽视。

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